中西合璧，心衰药物治疗新趋势——小议心衰药物治疗进展

心力衰竭简称心衰，是指心脏的机构及功能收到损害从而影响了心脏的功能，静脉血不能有效回流，动脉又不够血，全身重要器官均缺血、水钠潴留(水肿)的一种综合征。心衰非常常见，而且发病率不断升高。治疗方面除了心衰诱因去除如控制感染、控制血压，治疗原发基础疾病如开放狭窄的血管、消除心律失常病灶外，药物治疗依然是心衰治疗的基础。心衰药物治疗近些年有长足的进步，本文将就近期心衰治疗领域的新药物、新推荐进行简介，以期广大患者能了解新治疗资讯，从前沿的医学进展中获益。

慢性心力衰竭是一种需要长期管理、终身治疗的疾病，规范优化用药对于控制疾病进展、减少急性发作及改善预后、提高生活治疗至关重要。随着医学界对心衰发病机制及病理生理过程认识的不断提高及药物研发领域的不断推陈出新，心衰药物治疗格局也在不断变革、迭代。是‘强心、利尿、扩血管’的“三驾马车”，然后是血管紧张素抑制剂ACEI，β阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂MRA的“金三角”。金三角时期持续了近四分之一个世纪，沙库巴曲缬沙坦ARNI(诺欣妥)的问世打破了这个格局，与β阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂MRA组成“新三角”。ARNI 是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，能够在抑制脑啡肽酶，增强利钠肽系统的同时，抑制RAS系统，有效改善心脏重构、降低心血管死亡率，减少再住院风险。多个研究显示ARNI在心衰治疗领域有替代ACEI/ARB的趋势。之后，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)和伊伐布雷定在心衰中的治疗获益也逐渐得到关注。2020年医学杂志Lancet有研究比较了三项重要的心衰研究结果EMPHASIS-HF (n=2，737)， PARADIGM-HF (n=8，399)， 和DAPA-HF (n=4，744)，显示与传统治疗(ACEI/ARB+β-blocker)相比，SGLT2i、ARNI、β阻滞剂和MRA“新四联”治疗可降低62%的心血管死亡或心衰再入院组成的主要复合终点事件风险。分别降低心血管死亡，心衰住院率和全因死亡率50% (HR 0.50; 95% CI 0.37-0.67)， 68% (HR0.32; 95% CI 0.24-0.43)， 和47% (HR 0.53; 95% CI0.40-0.70)。无事件生存时间在80岁亚组延长2.7年，55岁亚组延长8.3年。该研究提示心衰药物治疗正式进入多学科综合治疗模式。

除了理想心衰药物种类的选择外，心衰药物使用的前后顺序也是近期研究热点。传统治疗常遵循这样一个顺序，即ACEI/ARB开始，然后再β阻滞剂，然后是盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，再换血管紧张素受体 / 脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，使用SGLT2i，并建议每个药物的剂量要达到靶剂量。新近2021年，Circulation杂志一篇评述性文章认为，这个顺序有改善的空间。原因如下：首先，“先来先得”并不一定好。比如，洋地黄已经使用200多年，但已经不再是治疗的基石。其次，认为药物只有靶剂量才有效也不对，如较低剂量也能降低心衰的发病率和死亡率。第三，临床试验中，大多数患者没有达到推荐的靶剂量治疗。按照这种用法，可能需要6月以上才能使用上4种推荐药物。但6个月时间太长了，因为每种药物在开始治疗的30天内就能降低发病率和死亡率。作者提出了一种新的治疗方案，包括3个步骤，30天完成，前提是使用了利尿剂，血容量正常。

第1步：同时启用β阻滞剂和SGLT2i。β阻滞剂可以说是治疗心衰有效的药物，特别是在减少猝死方面。SGLT2i可显著降低心衰住院风险，这种益处还可能可降低β阻滞剂使用后可能发生的短期内心衰恶化风险。

第2步：在第1步后的1~2周内添加沙库巴曲缬沙坦。如果患者的收缩压<100 mmHg，在加用沙库巴曲缬沙坦前，首先评估在低血压情况下药物的耐受性，可先给予ARB类药物，之后改用ARNI。低血压时，药物可以逐渐加量，或调整利尿剂的剂量。

第3步：如果血钾正常，肾功能未严重受损，则在第2步的1~2周内添加MRA。

在使用ARNI和SGLT2i的情况下，加用MRA对肾功能改善和血钾更安全。如果患者血压低，第2步也可以添加MRA。在停用静脉利尿剂几天后，如果患者血容量正常，肺部无啰音和腹水，外周水肿消退，可以开始应用β阻滞剂。在适当的患者中使用这个方案，在4周内用上所有4种药物。此后继续至目标剂量。新方案理论上可减少死亡和住院风险，同时保证了治疗的耐受性。

新方案的提出基于以下5个原则：首先，每一类药物的治疗获益与其他药物的益处无关。 第二，低起始剂量的药物能有效降低发病率和死亡率。第三，增加一类药物所带来的获益要大于现有药物的增加。第四，增加药物的顺序可以提高安全性和耐受性。第五，因为基础治疗药物的益处是在30天内出现，所以好的治疗方案应该在30天内使用所有4类药物。该文章建议的用药顺序尚需要进一步的临床研究及更广泛的实践进行论证。在有确凿证据之前，个体化治疗和密切的病情监测尤为重要。

虽然西医药治疗心衰已取得可喜的进展，但依旧存在许多问题，亟待解决。主要表现在：不能完全改善症状，心衰患者除呼吸困难、浮肿等症状外，常伴失眠、纳差口淡、腹胀、怕冷又或者多汗等不适，单纯抗心衰药物无法很好地解决。同时西药的毒副作用使得药物使用受到一定限制，如服用β受体阻滞剂容易疲倦、使用ACEI容易出现咳嗽、应用利尿剂有导致电解质紊乱的可能。肾功能不全或低血压时，ACEI药受到用药限制;伴支气管哮喘或有严重的房室传导阻滞者，β-受体阻滞剂受到限制。

而中医药在心衰治疗中有一定的优势。首先中医药着重整体思维，平衡脏腑阴阳。而心衰起始并不是心脏一个器官的病变，而是涉及了心肺、肝、肾、内分泌等多个系统。这时就需要有整体的观念。全国名老中医邓铁涛教授“五脏相关”的学术思想认为心衰病位在心，其实“五脏相关”，多脏器互相制约、影响，可成为心衰的诱发或加重因素，而心衰亦可导致他脏功能损害。因此中医认为心衰治疗必须调补五脏之气血阴阳，不可局限于治心。此外，中医在改善症状、提高生活质量、增强身体素质，预防心衰反复发作等方面有积极的改善作用。

但中医药的一个困局是疗效不能定量验证，缺少科学严谨的临床研究结果，因而在更大范围的使用受到限制。心衰治疗领域的“芪苈强心胶囊”成功迈出了这艰难的一步。

芪苈强心胶囊是选用 11 种中草药 组成的复方中药，包括黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮和陈皮。黄芪及附子是主要的药物成分。芪苈强心胶囊的组方原则是“气血水同治分消”。其中黄芪、附子、人参、桂枝益气温阳，主治“气分”也就是气阳虚乏，对应西医的神经体液调节异常;丹参、红花活血通络，主治 “血分”也就是脉络瘀阻，对应西医的血流动力学异常;葶苈子、泽泻、香加利水消肿，主治“水分”也就是尿少水肿，对应西医理论的钠水潴留。芪苈强心胶囊于 2004 年经中国食品药品监督管理局批准用于心力衰竭的治疗。

芪苈强心治疗慢性心力衰竭循证研究发表在国际杂志JACC(美国心脏病学杂志， IF=20.589)，该杂志是美国心脏病学会(ACC)的会刊，是美国心脏病学会官方杂志，是心血管内科领域常被引用和影响力很大的一份杂志。该项研究为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究，由南京医科大学一附院/中国医学科学院阜外心血管病医院联合全国23家三甲医院执行。共纳入512例慢性心衰患者，所有 CHF 患者除接受心衰标准药物治疗外，同时被随机分配服用安慰剂或者芪苈强心胶囊。研究结果显示在慢性心衰标准药物治疗背景下，芪苈强心胶囊进一步降低了CHF患者血浆NT-proBNP水平。此外芪苈强心胶囊治疗组在 NYHA 心功能分级、左心室射血分数、6 分钟步行距离以及生活质量等方面的改善均优于安慰剂组。研究结果表明芪苈强心胶囊可用作于CHF患者的药物联合治疗。

JACC副主编Barry H. Greenberg 教授评论，“芪苈强心胶囊治疗慢性心衰循证研究是迄今为止开展治疗慢性心衰循证医学研究的中药，为今后治疗提供了新的契机”。中国工程院高润霖院士也给与芪苈强心临床研究极高的评价：这项研究的意义在于严格践行循证医学方法评价中药疗效，必将成为中药国际化的典范。芪苈强心胶囊已作为推荐中成药被纳入2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》，2018《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》以及2021年《舒张性心力衰竭早期防治专家建议》。

当肆虐的新冠疫情逐渐趋于缓和，以心血管疾病为首的慢性疾病仍然是全人类面临的巨大难题。而且，基于目前对新型冠状病毒心血管毒性的了解，后新冠疫情时代的心血管疾病将有增无减，而心衰作为大部分心血管疾病的共同通道必将形成更大的医疗负担。心衰药物治疗也势必有更大的应用和发展空间。

衷心希望每一颗衰竭的心脏都有机会再次强壮。

具体病情所对应的用药种类及顺序请遵从主诊专科医生建议，本文不构成具体用药建议及更改治疗方案依据，敬请留意！

参考文献：

1.2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南

2.Vaduganathan M， et al. Estimating lifetime benefits of comprehensivedisease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure withreduced ejection fraction： a comparative analysis of three randomisedcontrolled trials. Lancet. 2020 May 21

3.McMurray JJV， Packer M. How Should We Sequence the Treatments for Heart Failureand a Reduced Ejection Fraction？： A Redefinition of Evidence-Based Medicine.Circulation， 2021， 143(9)：875-877.

4. 高秀芳，李勇，葛均波，等. 改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议. 中国循环杂志，2020， 35：231-238.

5.2018年中国扩张型心肌病诊断和治疗指南

6. 2021舒张性心力衰竭早期防治专家建议

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